微流控芯片的标准化探索与展望

微流控技术经过近三十年的发展已经在生命科学、分析化学、医学、环境科学等领域得到了较为广泛的应用，并部分实现了产业化。从目前微流控芯片的设计、加工和测试方法看，尚缺乏统一标准，主要体现在：芯片流道和接口设计没有可以遵循的标准，基于各类材料的微流控芯片缺乏统一的加工工艺规范，微流控芯片的接口技术、流体表征技术和封装质量检测技术也没有可以遵循的标准等问题。从微流控技术的发展看，尽管十年前就有学者提出了微流控技术的标准化问题，由于微流控领域新技术层出不穷、产业化程度较低、产学合作不足等原因，微流控技术至今仍然没有体系化的国际和国内标准，严重阻碍了微流控技术在不同领域的产业化应用。

微流控技术的标准化也是未来微流控技术发展的必由之路，然而，微流控芯片的标准化历程发展相对缓慢，尽管早在2009年就有学者提出了微流控技术的标准化构想，但是至今仍然还远未形成体系化的微流控技术标准。主要有以下几方面的原因：

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微流控领域的技术发展更新较快，从最初的硅/玻璃基芯片到目前的聚合物、纸基材料微流控芯片，各类芯片制备、改性、表征技术层出不穷且不断更新，尚未形成较为统一和公认的微流控芯片设 计、制备和检测方法；

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微流控领域产业化程度较低，从目前微流控领域相关产业的发展看，产品主要面向高校和科研机构的科研用途，相关企业多而分散，依靠独立的科研机构或企业难以推进某项微流控技术的标准化；

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微流控芯片的应用范围广、应用场景多，某项微流控芯片技术标准的制定可能难以同时适应多种应用场景下对微流控技术的需求；

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可直接/间接借鉴的标准少，微流控技术作为一项新兴交叉学科领域，难以直接/间接借鉴其他领域已经较为成熟的标准化体系，从目前情况看只能从微机电系统和生物检测实验仪器设备相关标准中少量吸收和借鉴。

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微流控芯片的流道设计/接口标准化技术

微流控芯片中的“微”是指流体通道的三维尺寸中至少有一维在微米级别，目前绝大多数应用中微流道横截面宽度和高度都在微米级别，而微流道长度往往长达十几甚至几十毫米。受到微通道加工工艺的限制，目前微通道的横截面主要分为圆形（包含半圆形）和矩形（包含方形）两类，矩形截面流道中高宽比是微流道设计中需要考虑到的重要因素之一，常见微流道高宽比在0.1到10之间，在需要利用惯性力对微纳颗粒或细胞进行分选的时候可能会用到极低深宽比或极高深宽比的微流道 结构。

从微流道长度方向的构型看，在合成、混合 、分离、检测等不同应用场合，微流道长度方向的拓扑构型具有显著不同，难以进行标准化。从目前微流控芯片的标准化研究情况看，尚没有从流道设计角度开展的标准化研究。 

从流道设计的角度看，单一因素，如：流道横截面形状、深宽比、流道长度、流道内表面亲水性等由于应用场合不同变化很大、不具有普遍性，难以作为设计标准在微流道的设计方面实现标准化。可以尝试通过雷诺数（Re）对微流控芯片的流道设计进行分类，雷诺数的表达如公式 （1）所示，其中ρ为流体密度，u为流体流动速度，L 为特征长度，μ为流体的动力粘度。无量纲的雷诺数通常以2,100区分层流流动和湍流流动，对于绝大多数微流控系统中流体的流动，雷诺数远小于 2,100，通常在0.1~100之间，由于雷诺数综合反映了流道形貌、流体物理性质、流体流动速度这3方面的情况，因此可以考虑将雷诺数作为微流控芯片的 设计标准之一。

微流控芯片接口标准化是微流控芯片标准化进程中的热点研究方向，主要有以下两方面的原因： 

（1）微流控芯片与外界（chip-to-world）或微流控芯片之间（chip-to-chip）连接方式的标准化、通用化是实现不同来源微流控芯片相互连接整合所亟待解决的问题；

（2）目前各类生物、医药领域的流体通道接口标准较多，比较容易吸收借鉴到微流控芯片的接口标准中。

各国学者在微流控芯片接口的标准化研究方向上观点较为一致，目前主要形成了以下几种观点：

（1）微流控芯片进出样接口中心距可以参考细胞培养孔板的中心距国际标准，即4.5毫米或9毫米，也有学者建议采用标准电路排针转接口间距2.54毫米（如图2所示）；

（2）微流控芯片的接口方式可以选用鲁尔接口（医用管路接口体系）、永久性胶粘、 密封圈配合金属夹紧机构（Micronit、Dolomite等公司）这3种方式的一种或几种，以上几种连接方式的 优缺点Heeren等人进行了较为详细的研究对比； 

（3）微流控芯片整体外形尺寸目前大多数研究者和相关公司沿用了标准载玻片的尺寸（26毫米宽，76毫米长），可以方便地配合现有显微镜等设备使用，也有研究者以及Micronit等企业提出了将更小外形尺寸（15毫米宽，45毫米长）作为微流控芯片的外形标准。 

微流控芯片接口的标准化研究中，各国研究者在芯片接口的放置形式上存在一定争议，虽然传统上习惯使用垂直于流道走向的接口放置方法 （如图3a所示），此种接口方法比较简单，也适合配合鲁尔接口等使用；但是也有更多工业界的 研究者更倾向于使用如图3b的侧向接口（side/edge connector），这种接口方式加工方法更为简单、 对流体剪切少、拆装方便、适合多片叠加使用，但需要配合额外的连接构件使用。

在微流控芯片接口标准化方向已经开展的研究 探索，最终形成一系列国际标准是大势所趋，从目前微流控芯片接口技术的最新发展趋势看，不论最终采用何种接口标准，都必然具有可快速连接、可反复拆装、承压高等特点。此外，鉴于微流控芯片系统内集成了越来越多的电子元器件/电极等[24, 25]的现 状，如果未来能够实现可以为流体和电信号同时提 供连接的接口形式，也必将成为微流控芯片接口标 准的理想选择。

伴随微流控芯片基体材料从玻璃/硅到聚合物/ 纸材料的转变，微流控芯片的加工技术也不断发展变化，目前研究热点主要集中于以聚合物和纸材料 为基体的各类微流控芯片加工技术。在聚合物材料方面，主要包括模塑成型[26]、热压成型、注塑成 型、激光烧蚀、3D打印等加工方法。在纸基微流控芯片方面，主要有蜡打印、纸切割、激光 表面亲疏水改性等加工方法。

目前在微流控芯片的加工领域，还没有任何国际或行业组织颁布的标准，从目前微流控芯片加工技术的成熟程度来看，有可能最早实现加工技术标准/规范是目前应用最为广泛和成熟的基于PDMS微模塑成型的微流控芯片加工方法（如图4a所示）以及基于蜡打印/转印技术的纸基微流控芯片加工方法（如图4b所示）。

基于PDMS材料的模塑成型过程如图4a所示， SU-8光敏材料经过光刻和冲洗后作为PDMS倒模的模具，PDMS倒模加热固化后经过表面等离子处理 后与玻璃键合，SU-8材质的模具可以反复使用。该加工过程是微流控芯片加工领域最为常见和成熟的工艺流程，具有精度高、材料成本低、模具可反复使用等特点。如图4b所示的是纸基微流控芯片领域最为常见的基于蜡打印的微流控芯片制备方法，蜡材质经过转印在纸基体后经过再加热形成了疏水蜡材 料围成的流体通道，该工艺流程加工速度快、成本极低，具有广泛的工业化应用前景。本文介绍的这两项微流控芯片的加工技术由于可操作性强、成熟度高，可以作为未来微流控芯片加工技术标准化的重要备选对象。

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在微流控芯片的性能检测方面，到目前为止尚 没有国际或行业组织制定相关标准，然而要实现微 流控芯片的大规模产业化和推广应用，芯片的性能 /质量检测必不可少。本文作者认为，从目前微流控芯片常见的失效形式看，可以从以下几方面探索微 流控芯片的性能/质量检测标准：

  (1）微流控芯片的键合强度，微流控芯片常见的结构形式是由加工有微结构的基片和封闭流道的盖片键合而成，其键合强度直接影响了芯片在液体操控过程中承压性能； 

 （2）渗漏性能，与芯片键合强度直接相关，包含两方面的内容，一是芯片内部流道因为键合问题发生渗漏，二是芯片接口发生渗漏；

 （3）微量流体的流量、压力测量标准和校准方法，到目前为止，还没有针对微流控芯片中极微小流体流动的流量、压力进行测量的标准和相应校准方法。

包含微通道的基片和盖片经过热压键合、 粘性键合、阳等离子表面处理[等方法键合后， 可以通过如图5所示的几种方法对键合强度进行测 定，包括拉应力法、剪切应力法以及裂纹延展测试法。

这3种方法中，拉应力测试装置比较复杂且对芯片具有破坏性，需要将装置的上下板与芯片的芯片和盖片通过胶体粘接后进行拉伸测试，检测结果较为准确；剪切应力测试装置较为简单，可以直接通过机械机构锁紧待测芯片，剪切应力强度也可部分反映芯片的键合强度；裂纹测试的装置最为简单，只需要将刀片插入键合后的芯片中，通过测量裂纹延展长度间接计算键合强度，适用于对键合强 度的简单评估。除此之外，还有学者将压缩空气充入芯片入口（其他出口封闭）记录键合失效时流道内部最大压力（Burst test）的测试方法。

以上介绍的几种微流控芯片键合强度的测试方法，都具有成为芯片键合强度测试标准的可能性，尤其是拉应力测试和Burst test两种方法。值得一提的是，在微流控芯片的分类上，也有学者提出了可以将芯片工作温度和Burst test中流道最大可耐受压力作为微流控芯片分类标准。微流控系统主要处理微纳尺度上的流体流动，因此建立在微纳尺度上测量流体通道内部的压力、温度以及流量的标准检测方法也是必要且急需的。然而，目前除了少数几家企业开发了相关传感器外，还没有国际或行业组织制定相关检测标准和计量方法。

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本文分别从微流控芯片的设计/接口技术、加工技术、性能检测技术3个方面对现有国际/行业标准进行了梳理，之后对未来短时间可能实现标准化的 微流控技术进行了展望。不难看出，微流控技术领域已经制定的标准非常有限，这与微流控技术未来大规模推广应用的趋势严重背离。

目前微流控领域的科研机构和企业还较为分散，现阶段最有可能的解决方式是成立由包括科研机构和企业的微流控领域行业组织，通过行业组织发起微流控领域的国际/国内标准申请流程。从微流控技术相关标准制定的流程看，以最为高效的ISO IWA（国际研讨会协议）机制为例（如图 6所示）

标准的制定过程需要通过提交建议、取得初步同意、发布研讨会细节、召开研讨会、发布标准这5个阶段，共耗时约1年的时间，相比于其他国际标准化组织，ISO IWA也是目前微流控技术领域制定国际标准最有可能和最高效的途径。